[摘要] 目的 分析初診肺癌患者血清白细胞介素-8（IL-8）、趋化因子（Fractalkine）、巨噬细胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）表达与肺癌临床特征的相关性。 方法 回顾性分析大连大学附属中山医院2013年1月～2015年12月收治的90例初诊肺癌患者（初诊肺癌组，其中小细胞癌21例、非小细胞癌69例）和同期门诊体检结果无异常的90名健康者（健康组）的临床资料。首先比较初诊肺癌组和健康组血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平；其次将初诊肺癌组患者根据Ⅰ+Ⅱ期和Ⅲ+Ⅳ期、小细胞癌和非小细胞癌进行分组，比较血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平；最后采用Pearson相关检验分析初诊肺癌组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α三个指标之间的相关性。 结果 ①初诊肺癌组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平均明显高于健康组（均P < 0.01）。②Ⅰ+Ⅱ期组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平均明显低于Ⅲ+Ⅳ期组（均P < 0.01）。③小细胞癌组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平均高于非小细胞癌组，但差异无统计学意义（P > 0.05）。④Pearson相关分析显示，IL-8与Fractalkine（r = 0.598，P < 0.05）、IL-8与MIP-3α（r = 0.641，P < 0.05）、Fractalkine与MIP-3α（r = 0.682，P < 0.05）之间均存在线性相关性。 结论 初诊肺癌患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平高于健康人员，且随着病情的加重而升高，但不同病理分型之间水平无显著差异，三个指标相互呈线性相关，可作为初诊肺癌患者病情判断的指标。
[关键词] 肺癌；白细胞介素-8；Fractalkine；巨噬细胞炎性蛋白-3α
[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（b）-0092-04
[Abstract] Objective To analyze the correlation of the expression of serum interleukin-8 （IL-8）， chemotactic factor （Fractalkine）， macrophage inflammatory protein-3α （MIP-3α） and clinical features of lung cancer in patients with newly diagnosed lung cancer. Methods The clinical data of 90 patients with newly diagnosed lung cancer （newly diagnosed lung cancer group， 21 cases of small cell carcinoma and 69 cases of non small cell carcinoma） admitted to Zhongshan Hospital Affiliated to Dalian University from January 2013 to December 2015 and 90 healthy controls with normal results of outpatient physical examination at the same time （healthy group） was analyzed retrospectively. Firstly， the levels of serum IL-8， Fractalkine， MIP-3α between newly diagnosed lung cancer group and healthy group were compared. Secondly， the newly diagnosed lung cancer group was divided into different groups according to Ⅰ+Ⅱ stage and Ⅲ+Ⅳ stage， small cell carcinoma and non-small cell carcinoma， and the levels of serum IL-8， Fractalkine and MIP-3 were compared. At last， Pearson correlation test was used to analyze the relationship among the levels of serum IL-8， Fractalkine and MIP-3 in newly diagnosed lung cancer group. Results ①The levels of IL-8， Fractalkine， MIP-3α in newly diagnosed lung cancer group were higher than those in healthy group （P < 0.01）. ②The levels of IL-8， Fractalkine， MIP-3α in Ⅰ+Ⅱ stage group were lower than those in Ⅲ+Ⅳ stage group （P < 0.01）. ③The levels of IL-8， Fractalkine， MIP-3α in small cell carcinoma group were higher than those in non-metastasis group， but the differences were not statistically significant （P > 0.05）. ④Pearson correlation analysis showed that there was linear correlation of IL-8 and Fractalkine （r = 0.598， P < 0.05）， IL-8 and MIP-3α （r = 0.641， P < 0.05）， Fractalkine and MIP-3α （r = 0.682， P < 0.05）. Conclusion The levels of IL-8， Fractalkine， MIP-3α in patients with newly diagnosed lung cancer are higher than those of healthy persons， and increase with the escalation of the disease， but there are no significant differences between different pathological types. Three indicators are linearly related to each other and can be used for the condition judgment of patients with newly diagnosed lung cancer.
[Key words] Lung cancer； Interleukin-8； Fractalkine； Macrophage inflammatory protein-3α
我国每年新发肺癌患者众多，肺癌也是导致我国患者死亡最多的肿瘤，因肺癌死亡患者占所有因癌死亡人数的近1/5，肺癌已成为我国重大公共健康问题[1]。既往研究显示50%以上的初诊肺癌患者就诊时至少存在一处转移病灶，病灶的转移导致肺癌患者治疗难度增加及病死率增加[2]。如何准确地在肺癌初诊时即简单、有效地评价肺癌患者病情对肺癌后续治疗及降低患者病死率意义重大。对于隐匿型肺癌转移病灶仅通过影像学检查无法完全发现，因此寻找评价初诊肺癌患者肿瘤细胞是否转移的方法意义重大。越来越多研究显示，肿瘤细胞转移与趋化因子表达增加关系密切，趋化因子可能促進了肺癌患者的肿瘤转移[3-4]。本研究以90例初诊肺癌患者为研究对象，检测其血清白细胞介素-8（IL-8）、趋化因子（Fractalkine）、巨噬细胞炎性蛋白-3α（MIP-3α）等因子水平，并分析患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α与其临床特征的相关性，以评价趋化因子是否能作为评价初诊肺癌患者肿瘤病情的潜在指标，现将结果报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
对2013年1月～2015年12月于大连大学附属中山医院就诊的90例初诊肺癌患者（初诊肺癌组）和同期门诊体检结果无异常的90名健康者（健康组）进行回顾性分析。纳入标准：①初诊肺癌组均符合《原发性肺癌诊疗规范》[5]的诊断标准；②初诊肺癌组均为首次接受肺癌的诊疗；③初诊肺癌组除原发性肺癌以外无其他任何肿瘤；④初诊肺癌组心、肝、肾等无任何原发性疾病；⑤初诊肺癌组和健康组均无感染、免疫方面疾病；⑥健康组经全面体检均未显示任何异常结果。排除标准：①不愿参与研究；②临床资料不全；③健康组患者曾做过肝移植、肾移植等重大手术；④初诊肺癌组就诊前服用过消炎、镇痛类的药物。
初诊肺癌组男61例，女29例；平均年龄（54.19±7.60）岁；体重指数（BMI）（23.15±5.39）kg/m2；发生淋巴转移者36例，未淋巴转移者54例；TNM分期Ⅰ期12例，Ⅱ期17例，Ⅲ期38例，Ⅳ期23例；病理学分型：小细胞癌21例，非小细胞癌69例。健康组男57名，女33名；平均年龄（53.02±6.18）岁；BMI（24.08±5.42）kg/m2。两组性别、年龄和BMI等基础资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 研究方法
取研究对象晨起空腹静脉血15 mL，离心分离血清保存于冰箱中待用，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平，酶联免疫分析仪购自上海沪试分析仪器有限公司，型号为MB-602。IL-8：上海心语生物科技有限公司，规格96T，批号：12060002；Fractalkine试剂盒：上海西唐生物科技有限公司，规格96T，批号：12090001；MIP-3α：上海润裕生物科技有限公司，规格48T，批号：12100003。
1.3 观察指标
比较初诊肺癌组和健康组血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平，观察初诊肺癌组和健康组血清中以上因子的水平差异。对90例初诊肺癌组患者根据Ⅰ+Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期和小细胞癌、非小细胞癌进行分组，比较血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α的水平。将初诊肺癌组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平进行两两之间的Pearson相关分析，分析三个指标之间的相关性。
1.4 统计学方法
用SPSS 14.0统计软件对数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，用Pearson线性分析相关性，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 初诊肺癌组和健康组血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平比较
初诊肺癌组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平均显著高于健康组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。见表1。
2.2 初诊肺癌组中Ⅰ+Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平比较
初诊肺癌组中Ⅰ+Ⅱ期组血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平均显著低于Ⅲ+Ⅳ期组，差异均有高度统计学意义（P < 0.01）。见表2。
2.3 初诊肺癌组不同病理类型血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平比较
小细胞癌组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平均稍高于非小细胞癌组，但组间差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。
2.4 肺癌患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平之间的相关性
将初诊肺癌组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平进行两两之间的Pearson相关分析，结果显示IL-8与Fractalkine（r = 0.598，P = 0.042）、IL-8与MIP-3α（r = 0.641，P = 0.037）、Fractalkine与MIP-3α（r = 0.682，P = 0.032）之间均存在线性相关性。
3 讨论
肺癌的转移一直是制约患者治疗效果的重要影响因素，如何准确评价初诊肺癌淋巴结转移对患者预后意义重大。目前临床就肺癌转移机制尚未完全阐明，推测肺癌转移可能与肿瘤基质成分降解、血管生成、肿瘤细胞变形、趋化因子刺激等多种因素有关[6-7]。越来越多的证据表明，趋化因子在肺癌的转移中发挥重要作用，趋化因子可介导肿瘤细胞血管生成及内皮细胞增殖，促使肿瘤血管转移[8-9]。另有报道指出，肿瘤细胞分泌的趋化因子可刺激肿瘤细胞免疫耐受，引导肿瘤细胞经淋巴途径发生转移[10]。IL-8、Fractalkine、MIP-3α均为重要趋化因子，IL-8可由中性粒、吞噬等多种细胞分泌，该因子可促进内皮细胞增殖，促进肺癌肿瘤组织穿梭内皮，促进肿瘤组织表达黏附因子，最终促进肿瘤穿过血管内皮发生血管途径的转移[11-12]。多个动物实验表明，IL-8可促进肿瘤细胞表达改变，更多表达侵袭相关分子，还可促使多种酶活性改变，引发肿瘤组织转移[13-14]。临床试验同样证实乳腺癌、胃癌等多种癌组织中IL-8含量显著增加，可达正常组织的数倍[15]。
本研究结果显示，初诊肺癌患者血清IL-8含量明显高于健康人群，此结果与国外相关研究结果相符合[16]，提示肺癌患者血清IL-8可能与肺癌肿瘤细胞增殖关系密切。Fractalkine作为趋化因子，其本质是趋化蛋白，该因子主要作用是趋化T细胞、NK细胞等多种免疫细胞黏附，促使肿瘤细胞免疫耐受，使肿瘤细胞避免被免疫细胞杀伤[10]。另有证据表明Fractal？鄄kine趋化因子是肿瘤细胞发生淋巴转移的关键环节之一，在肿瘤细胞的转移中发挥重要促进作用[17-18]。MIP-3α因子表达的器官较多，肺组织是其主要表达器官之一，既往基础研究显示，MIP-3α的表达与初诊肺癌组织血管生成、肿瘤细胞侵袭、炎症介导等关系密切[19-20]。本研究结果显示初诊肺癌组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平均明显高于健康组，且差异具有显著性，提示初诊肺癌组织促使了血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α分泌增加。对不同分期的初诊肺癌患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平进行分期，结果显示Ⅰ+Ⅱ期组患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水均明显低于Ⅲ+Ⅳ期组（P < 0.05），提示随着肺癌临床分期的增加，患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平随之增加。另采用Pearson检验对血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α进行相关分析，结果显示初诊肺癌患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α相互之间均呈正相关关系，提示血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α表达可能具有协同作用。
综上所述，初诊肺癌患者血清IL-8、Fractalkine、MIP-3α水平高于健康人员，且随着病情升级而升高，3个指标相互呈线性相关，可作为初诊肺癌患者病情判断的指标。
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（收稿日期：2017-06-14 本文编辑：张瑜杰）