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【摘 要】目的：分析系统性硬化症患者血清肿瘤标记物CA724、CA199、CEA水平升高的临床意义。方法：收集系统性硬化症（SSc）患者71例为SSc组，同期本院肿瘤科住院的胃癌患者39例为对照Ⅰ组（胃癌组），同期在本院消化内科住院的慢性胃炎患者72例为对照Ⅱ组（慢性胃炎组），测定各组患者的血清CA724、CA199、CEA水平，分析比较各组间血清肿瘤标记物水平间的差异及SSc组肿瘤标记物升高的影响因素。结果：SSc组有16.90%～30.99%的患者血清肿瘤标记物水平存在不同程度的升高，其中血清CA724水平升高明显，且高于同期住院慢性胃炎患者（P < 0.05）；3组血清肿瘤标记物CA724比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；但与胃癌组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。血清肿瘤标记物CEA在SSc组与胃癌组比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。血清肿瘤标记物的异常与SSc患者的Rodnan评分、红细胞沉降率、免疫球蛋白G、病程、分型（局限型、弥漫型）差异无统计学意义（P > 0.05）。结论：血清肿瘤标记物水平升高是SSc患者的常见征象，其升高可能与本病发病机制相关，尚不能完全否定与疾病活动程度无关。因此临床上对CA724、CA199、CEA水平升高除考虑胃癌外，还需考虑其他多种因素，有待进一步研究。
【关键词】 系统性硬化症；胃癌；慢性胃炎；肿瘤标记物；CA724；CA199；CEA
【ABSTRACT】Objective：To analyze the clinical significance of the increase of serum tumor markers CA724，CA199 and CEA in patients with systemic sclerosis.Methods：There are three groups in the study：the SSc group（71 cases of systemic sclerosis），the control groupⅠ or the gastric cancer group（39 cases of gastric cancer in the same hospital） and the control group Ⅱ or the chronic gastritis group（72 cases of chronic gastritis in the same hospital）.The serum levels of CA724，CA199 and CEA were measured in each group.The difference of serum tumor markers and the influencing factors of tumor markers in the SSc group were analyzed and compared.Results：The serum tumor markers levels of 16.90% ～ 30.99% patients in the SSc group increased in different degrees，among which the serum level of CA724 increased significantly，higher than that of the patients with chronic gastritis （P < 0.05）.The differences of serum tumor marker CA724 between the 3 groups were statistically significant （P < 0.05），but there was no significant difference between the 2 groups（P > 0.05） compared with that of the gastric cancer group.The difference of serum tumor marker CEA between the SSc group and the gastric cancer group was statistically significant （P < 0.05）.Abnormalities of serum tumor markers and the differences of Rodnan score，erythrocyte sedimentation rate，IgG，course of disease，classification （localized type or diffuse type） in the SSc group were not statistically significant （P > 0.05）.Conclusion：The increase of the level of serum tumor markers is a common sign in the SSc patients，which may be related to the pathogenesis of the disease.But no one dares to say it is not related to the disease activity.Therefore，the increase of CA724，CA199 and CEA should not be confined in the diagnosis of gastric cancer，which needs to be further studied.
【Keywords】 systemic sclerosis；gastric cancer；chronic gastritis；tumor marker；CA724；CA199；CEA
系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）是以皮肤增厚和纤维化为特征并累及内脏器官，同时伴有微血管系统损害的风湿免疫性疾病[1-3]。本病世界各地都可散发，每年新发病人数为20/100万人，流行病学估计的发病率为50/100万～300/100万[4]。
Forbes等[5]报道大约10%～80%的SSc患者有恶心、呕吐、腹胀等胃部不适的症状，一部分同时伴有食欲的减退和体质量下降。研究显示，自身免疫性疾病中肿瘤标志物水平会升高。笔者在临床研究中发现，一部分SSc患者中血清肿瘤标志物CA724、CA199、CEA有升高现象。本文旨在研究SSc患者血清中CA724、CA199、CEA的含量变化及其升高的影响因素。
1 临床资料
1.1 一般资料 选取2015年1月至2016年1月在本医院风湿科确诊为SSc的住院患者71例为SSc组，男11例，女60例；年龄20～76岁，平均（51.79±12.15）岁。选取同期本院肿瘤科住院的胃癌患者39例为对照Ⅰ组（胃癌组），男25例，女14例；年龄26～87岁，平均（60.31±14.60）岁。
同期本院消化内科住院的慢性胃炎患者72例为对照Ⅱ组（慢性胃炎组），男27例，女45例；年龄32～96岁，平均（77.28±13.44）岁。
若该时间段内有多次住院的患者，按照单例病例计算，选取包括Rodnan评分、红细胞沉降率（ESR）、免疫球蛋白G（IgG）、血清肿瘤标记物等检查资料完整的首次病历资料。
1.2 诊断标准 按照2013年美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制定的SSc分类标准[6]。
1.3 纳入标准 ①SSc组需符合上述SSc诊断标准；②胃癌组需符合病理证实为胃癌；③慢性胃炎组需符合胃镜病理证实为慢性胃炎。
1.4 排除标准 ①合并其他结缔组织病（如类风湿关节炎、多发性肌炎、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化等）者；②同时合并肿瘤者；③不愿意配合本项研究者。
2 方 法
2.1 研究方法 对SSc组、胃癌组及慢性胃炎组患者的血清CA724、CA199、CEA水平进行比较，分析SSc组与胃癌组、慢性胃炎组患者的上述血清肿瘤标记物是否存在差异。根据SSc患者的Rodnan评分、ESR、IgG、病程、分型（局限型、弥漫型）分析其血清肿瘤标记物升高是否为其影响因素。
2.2 试剂与仪器 试剂盒均购自雅培贸易（上海）有限公司。仪器Architect I2000 SR化学发光仪购自雅培公司。
2.3 测定与判定方法 取患者入院第2天清晨空腹静脉血4 mL，37 ℃水浴30 min，分离血清后，采用化学发光免疫法进行测定。判定方法：CEA < 3.8 ng·mL-1（不吸烟）或 < 5.5 ng·mL-1（吸烟），CA199 < 27 μg·mL-1，CA724 < 6.9 μg·mL-1均代表阴性。
2.4 统计学方法 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料若符合正态分布以表示，若不符合正态分布采用中位数[第25百分位数，第75百分位数]表示；计数资料以例数和百分数描述。检验数据的分布情况后，对于正态分布数据，多样本间的比较采用单因素方差分析，相关性分析采用Pearson检验。对于非正态分布数据，两个样本间的数值比较采用Mann-Whitney检验，多样本间的比较采用Kruskal-Walls检验，相关性分析采用Spearman秩相关检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
3 结 果
3.1 3组血清肿瘤标记物水平异常阳性率比较 SSc组中，有16.90%～30.99%的患者存在不同程度血清肿瘤标记物的异常，其中CA724升高明显；胃癌组中，有23.08%～38.46%的患者存在不同程度的异常，其中CEA升高明显；慢性胃炎组中，血清肿瘤标记物出现异常者则相对少见（5.56%～16.67%）。见表1。
3.2 3组血清肿瘤标记物比较 血清肿瘤标记物CA724在3组间的差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。SSc组与胃癌组比较，肿瘤标记物CEA差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。SSc组与慢性胃炎组患者比较，肿瘤标记物CA724的差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。胃癌组与慢性胃炎组比较，肿瘤标记物CA724的差异有统计学意义（P < 0.05），见表5。
3.3 血清肿瘤标记物与SSc患者的影响因素分析 比较血清肿瘤标记物的异常是否与SSc患者的Rodnan评分、ESR、IgG、病程、分型（局限型、弥漫型）相关。各血清肿瘤标记物的异常与SSc患者的Rodnan评分、ESR、IgG、病程、分型（肢端型、弥漫型）差异无统计学意义（P > 0.05）。见表6。
4 讨 论
本研究发现，16.90%～30.99%的SSc患者存在上述肿瘤标记物不同程度的升高，而慢性胃炎组仅5.56%～16.67%存在血清肿瘤标记物的升高，稍低于胃癌组（23.08%～38.46%），说明在SSc患者中血清肿瘤标记物水平的升高是一种相对常见的现象。本研究对CA724、CA199、CEA异常升高（>正常值2倍以上）的SSc患者进行胃镜或PET-CT检查，共20例，结果胃镜病理为慢性非萎缩性胃炎的15例、慢性萎缩性胃炎的4例，PET-CT检查者1例提示无明显肿瘤征象。
CA724属于新型的肿瘤标记物，在消化道肿瘤（如胃癌、结直肠癌等）、卵巢癌患者中可显著升高[7-8]。有研究发现，CA724在胃癌中的敏感性更高，仅有1%的良性胃病患者升高，而病理确诊为胃癌的患者，其升高率达42.6%；如联合CA199共同检测，其阳性率更高，达到56%[9]。陈海燕[10]
联合检测CA724、CEA、CA242、CA199胃癌Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期患者的阳性率明显优于各个单项检测。崔焕波等[11]研究结果显示，CA724、CEA、CA242、CA199在胃癌各项分期中均具有很高的水平，优于其他各项肿瘤标志物的水平，在分期中的Ⅲ期检出率为100%，对胃癌的诊断具有重要的应用价值。朱燕忠等[12]测定胃癌组、癌前病变组、良性胃病组及健康组患者的血清CA724水平，结果癌变组患者的血清肿瘤标记物阳性率显著高于非癌变组。
本研究中，SSc患者的血清CA724水平升高明显，3组比较，肿瘤标记物CA724差异有统计学意义（P < 0.05）。CA724两两比较，SSc组与慢性胃炎组差异有统计学意义（P < 0.05）；胃癌组与慢性胃炎组，差异有统计学意义（P < 0.05）；SSc组与胃癌组差异无统计学意义（P > 0.05）。这提示肿瘤标记物CA724血清水平升高为SSc相对常见现象。CA724异常升高（ > 正常值2倍以上）的14例SSc患者胃镜病理皆为慢性胃炎，通过胃镜检查可与胃癌相鉴别。
另外笔者发现，在胃癌患者中血清CEA水平升高最为常见，且与SSc患者比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。一部分SSc患者肿瘤标记物CA199水平升高，与胃癌组、慢性胃炎组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。
现有研究表明，SSc的发病是在遗传的基础上，在环境因素促发下，导致免疫系统紊乱，血管微循环被破坏，血管内皮细胞损伤，效应细胞释放多种细胞因子，成纤维细胞激活增殖，胶原等细胞外基质过度沉积，导致组织纤维化[13]。
SSc纤维化可累及包括心、肺、肾、消化道在内的多个器官。消化道受累是SSc患者的常见临床表现，可见吞咽梗阻、反酸、胃部疼痛、慢性腹泻等。血清CEA的表达水平可能因为某些环境因素升高，例如吸烟、肠道感染、病毒感染、肝硬化等。血清CA199主要与胰腺癌相关，但它具有非器官特异性，在胃癌中也会水平升高。CA724是胃癌的敏感性指标。对异常升高的SSc患者通过胃镜或PET-CT的检查均无肿瘤发生。结合SSc消化道多脏器的组织纤维化，提示血清CA724、CA199、CEA水平升高，可能与本病成纤维细胞激活增殖、胶原增生过度沉积的发病机制有关。但尚不能完全排除与胃癌的关系。
ESR、IgG可作为SSc患者疾病活动程度的依据之一。本研究发现，血清肿瘤标记物异常的SSc患者与其Rodnan评分、ESR、IgG、病程、分型（局限型、弥漫型）进行影响因素分析，差异均无统计学意义（P > 0.05）。因此表明，肿瘤标记物的升高与患者Rodnan评分、ESR、IgG、病程及分型无明显关联。本研究中的SSc患者28例在此期间多次住院，其中9例肿瘤标记物阳性，6例CA724、CA199前后存在不同程度升高，比较这6例Rodnan评分、ESR、IgG无明显动态变化，但通过病史查询皆有主观描述症情加重（例如雷诺现象、吞咽不畅、胸闷气喘、皮肤紧绷等）。所以CA724、CA199、CEA水平的升高与该疾病活动程度尚不能完全排除无关。
本研究根据SSc患者中血清肿瘤标志物CA724、CA199、CEA有较多升高现象，与胃癌组、慢性胃炎组进行比较，认为血清肿瘤标记物水平升高是SSc患者的常见征象。血清CA724在SSc患者中有较高的阳性率，属于该疾病常见现象，但须与胃癌相鉴别。SSc组血清CEA、CA199阳性率高于慢性胃炎组、低于胃癌组，尚不能明确与胃癌的关系。血清CA724、CA199、CEA水平的升高可能与SSc发病机制相关，尚不能完全否定与疾病活动程度无关。因此临床上对CA724、CA199、CEA水平升高除考虑胃癌外，还需考虑其他多种因素，对于肿瘤标记物阳性的SSc患者应定期复查胃镜，长期跟踪随访进一步研究。
5 参考文献
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收稿日期：2016-05-08；修回日期：2016-06-16