[摘要] C-反应蛋白（CRP）是一种肝脏合成的急性期反应蛋白，由5个相似的大小约为23 kDa的亚基以共价键相连，均衡对称分布。具有这种蛋白结构的相关蛋白同属于五聚体血浆蛋白家族（peaxin）。CRP参与机体对炎症的免疫反应，包括在Ca2+存在下和磷酸胆碱结合来识别病原体，直接结合C1q进而激活补体经典途径扩大反应，还可以通过和FcγRI和FcγRⅡ结合，诱导嗜菌作用的发生。在炎症初期，CRP在血浆浓度迅速上升，这一特性在医学被广泛应用。牙周炎是机体由于微生物感染引起的炎症性疾病，其炎症刺激可导致急性期反应的发生，引起患者血清CRP浓度的升高，终末期肾病（ESRD）呈现微炎症状态，CRP浓度显著高于健康人，而且有研究显示ESRD患者具有较高的牙周炎患病率，推断ESRD与牙周炎发病可能存在共同危险因素。本资料就血清CRP在牙周炎和ESRD相互联系中发挥的作用研究作一简要综述。
[关键词] C-反应蛋白；牙周炎；终末期肾病
[中图分类号] R781.42 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）07（a）-0010-03
Research in the role of C-reactive protein in the relationship between periodontitis and end-stage renal disease
WANG XiaoboYIN Yue▲ZHANG QiangCHEN Hui
Department of Stomatology, the Affiliated Hospital of Hebei United University, Hebei Province, Tangshan063000, China
[Abstract] C-reactive protein (CRP) is a acute-phase synthesized in the liver, which is consisted of five identical, and noncovalently associated of 23 kDa protomers arranged symmetrically.The term "pentraxin" has been used to describe the family of related proteins with this structure. CRP participates in the systemic response to inflammation, including calcium depedent phosphocholine-binding to recognize pathogens, activating the classical complement pathway through direct interaction with C1q, inter- acting with the immunoglobulin receptors FcγRI and FcγRⅡ eliciting a response from phagocytic cells. Its rapid increase in synthesis during inflammatory states is largely used during these years. Periodontitis is an inflammatory disease which mostly caused by infection of microorganism and the inflammation may induce acute phase reaction and lead to elevate-serous CRP level. End-stage renal disease (ESRD) presented the inflammatory condition, CRP were significantly higher than healthy people, and studies show that ESRD patients with higher periodontitis prevalence, concluding that ESRD and periodontal disease may exist of common risk factors. In this article, we sum up the role of CRP in the relationship between periodontitis and ESRD.
[Key words] C-reaction protein; Periodontitis; End-stage renal disease
牙周炎是细菌所引起的慢性非特异性感染性疾病，微生物和宿主的相互作用决定了疾病的发生、发展及愈合。目前我们已经清晰的认识到，牙周炎所造成的组织损害不是微生物感染直接造成的，主要是由于宿主对感染的应答反应引起的。事实上，宿主的炎症免疫反应是具有保护性的，防止局部感染发展为全身感染。然而，宿主组织的局部变化和破坏也可导致牙周病，与牙周炎的组织破坏有关。
近年来，牙周炎与肾病的关系国外研究颇多[1]，终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）是一种“微炎状态”——全身性的以细胞因子驱动为特征的慢性炎症状态，具体表现为因肾功能衰竭导致的一系列复杂的机体内环境紊乱。多项研究表明，牙周组织的炎症可诱导心血管疾病而加快终末期肾病的进程，终末期肾病与牙周炎发病可能存在共同危险因素，同时，完善的牙周治疗也可改善肾病患者的炎症控制，两者可能存在协同的病生机制。
C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是急性时相蛋白的重要组成部分，与多种疾病的发生发展密切相关可作为多种疾病的标志物，如广泛应用于自身免疫性和感染性疾病的诊断和检测，其本身又具有诸多功能，早已成为一个研究热点。近年来，国内外越来越多的研究表明CRP和牙周炎及ESRD都有着密切的关系。本资料就血清CRP在牙周炎和ESRD相互联系中发挥的作用研究作一综述。
1 CRP结构及其生物学作用
CRP是目前最有价值的急性时相反应蛋白， 属于五聚体血浆蛋白家族（peaxin），其分子是由5个完全相同的大小约为23 kDa球形单体相互以非共价键形式构成均衡对称的环状五球体，是一种分泌型蛋白[2]。人的CRP基因位于人体一号染色体短臂上，表现为lq21和lq23区之间包含2个外显子和1个内含子的长约2.2 kb的基因片段，可编码206个氨基酸残基。CRP浓度升高可反映机体处于急性炎症活动期，其分子亚单位和碱基对结合的能力使CRP在炎症反应中起重要作用，而事实上1个CRP分子亚单位约能同时和160个碱基对结合。
CRP的主要生物学功能包括：①识别分布在微生物表面的配体C -多糖、磷脂等，并结合成的复合物继而与C1q共同作用激活补体系统经典途径；②通过与免疫球蛋白受体FcγRI和FcγRⅡ结合，增加巨噬细胞的活性和运动、刺激单核细胞表面的细胞因子表达，促进免疫细胞对各种细菌和异物的吞噬；③与T细胞特异性地结合，通过抑制T细胞以及增强T辅助细胞改变其功能；④通过抑制血小板磷脂酶影响血小板的聚集和活化，在控制炎症反应中起调节作用[3]。
CRP是肝细胞合成的急性期反应物，炎症局部巨噬细胞也可少量产生。它由炎症介质刺激大量合成，又可促进炎症介质的表达，主要和炎症因子白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等密切相关。正常合成率1～10 mg/d，一般认为血清中CRP正常值 < 10 mg/L[4]。影响血清CRP浓度的因素很多，例如年龄、是否吸烟、血脂浓度、体重计量指数等个体情况，外伤、糖尿病、急性心肌梗死、慢性支气管炎和慢性细菌感染等疾病情况。
2 CRP与牙周炎的双向关系
牙周炎是微生物引起的感染性疾病，是一种局部炎症，其炎性刺激可导致机体发生急性期反应（acute phase reaction，APR），引起血液循环中CRP浓度升高，其中血清CRP浓度的升高最易于检测。研究显示，牙周炎患者血清中CRP浓度要显著高于正常对照组，血清CRP浓度升高又可促进牙周组织炎症反应中的炎性介质表达，从而影响牙周炎的发生发展，而牙周治疗后CRP浓度可明显降低，有利于牙周及全身炎症的控制及治疗。
大量研究证实牙周炎患者血清中的CRP浓度显著高于正常对照组[5-6]。石赛郎等[7]研究发现血清CRP浓度与牙周指数间存在相关性：CRP浓度值随临床附着丧失程度的加重而增加。Slade等[8]分析全美第3次健康与营养调查的资料，选取部分条件合适的受试者分析血清CRP浓度和牙周破坏程度的关系，结果也得出结论受试者的血清CRP值随临床附着丧失程度的加重而递增。Wu等[9]的研究也有相似发现。以上研究均已证明，牙周炎可引起患者血清CRP升高，且与牙周破坏的严重程度呈正相关。而牙周治疗对患者血清CRP浓度也有一定影响。如Montebugnoli等[10]研究显示，单纯的牙周洁刮治治疗可明显降低牙周炎患者血清CRP浓度，Paraskevas[11]的研究也证明了这一结论。国内罗志晓等[12]实验证明，非牙周手术治疗在一定程度上也可控制牙周炎患者的血清CRP浓度。D′Aiuto等[13-14]观察牙周炎患者经洁刮治加局部应用抗生素治疗前、后血清CRP浓度的变化。结果显示，牙周洁刮治加局部应用盐酸米诺环素后，患者血清CRP浓度显著下降。可见牙周局部感染可导致牙周组织受损、血清CRP浓度明显升高，且两者正相关，CRP浓度可作为牙周炎病损程度的客观指标。
3 CRP与ESRD相关研究
ESRD是一种微炎状态，临床往往没有明显的症状[15]，是一种非显性以激活单核巨噬细胞系统、细胞因子IL-6，IL-1，TNF-α等释放为中心的慢性炎症。CRP是机体炎症、损伤和感染的敏感指标，往往被作为微炎症反应的重要标志。ESRD患者CRP浓度显著高于健康人[16]，CRP升高被作为晚期肾脏疾病患者持续炎症状态的标志。大量研究证实，ESRD患者无论是非透析，还是透析治疗，患者血浆CRP都出现一定程度的增高，表明尿毒症状态下机体免疫应答已发生改变，出现促炎状态急性时相反应[17]。
慢性肾衰竭患者中，炎症普遍存在，因此炎症水平对终末期肾炎的发生发展有重要的影响。姚英等[17]对91例ESRD进行透析治疗的患者进行追踪观察，其结果发现3年时间内共有41例患者死亡，而死亡患者的基础CRP显著高于存活者。CRP浓度还与患者的ESRD预后相关：蔡建芳等[18]将163例血透患者按基础CRP浓度（10 mg/L）分为高CRP组（> 10 mg/L）和低CRP组（< 10 mg/L），以5年生存率为指标：高CRP组显著低于低CRP组。DeFilippi等[19]进行前瞻性研究，根据CRP浓度将224例接受透析的ESRD患者分为两组，病死率浓度低组明显小于浓度高组，调整某些潜在的影响因素后再次进行分析，CRP仍可作为独立的预测指标。众多研究提示CRP浓度的显著升高不仅可标志肾衰竭的持续进展，在一定程度上还可以预测ESRD患者的预后。但是作为炎症状态的标志物，CRP能否作为ESRP患者肾功能减退程度的预测因素还有待于进一步研究。
4 CRP在牙周炎和终末期肾病相互联系中的作用
慢性牙周炎症可能会加重全身炎症，与慢性肾病有关，重要的是肾病和牙周炎患者血清炎症标志物CRP浓度均增加。据研究，牙周炎和ESRD可互相影响。如Craig等[20]证明，ESRD肾替代疗法抑制肾炎患者的免疫水平，导致患者牙龈增生、牙菌斑和牙石堆积，牙龈发炎，牙周炎发病率高、病变损害严重且进展迅速。在另一项研究中，Davidovich等[21]比较5组口腔健康状况：22例慢性肾病患者；22例透析治疗患者；21例透析治疗，然后准备肾移植患者；32例肾移植患者和32例健康对照组。结果显示，肾衰竭实验组比健康对照组有更多的牙龈发炎，牙周附着丧失更严重，更深的牙周探测深度。说明ESRD透析患者与牙龈炎、探测深度和附着丧失有着显着的相关性。Borawski等[22]研究同样显示肾功能衰竭患者牙周炎的损害程度更重。同样牙周炎对肾脏功能也有影响。Shultis等[23]调查在美国亚利桑那州希拉河流域的印第安社区居民重型牙周炎和为2型糖尿病慢性肾炎之间的联系。调整年龄和性别后终末期肾病蛋白尿的发生率和严重程度随牙周炎的加重而增加。继而调整风险模型的年龄、性别、糖尿病病程、体质量指数、吸烟等，显示中度或重度牙周炎个体或缺牙个体蛋白尿的发生率分别比那些没有或轻度牙周炎个体高2.0、2.1和2.6倍。越来越多的证据是支持肾病和牙周炎有关系，Fisher等[24]进行了大型人口（4053例成年人）的调查研究，表明牙周炎的病程和慢性肾炎之间呈正相关。Graziani等[25]以20例无系统性疾病的慢性牙周炎患者为研究对象，牙周非手术治疗后，24 h炎症标志物CRP和血清淀粉样蛋白（SAA）显著升高，30 d后恢复正常，治疗前、后半胱氨酸蛋白酶抑制剂C浓度明显下降。据了解，半胱氨酸蛋白酶抑制剂C浓度升高1 mg/L就可以大幅度增加肾病患者恶化的风险。因此，实验证明有效的牙周治疗可以改善肾功能。推测其原因，一种可能的解释是，牙周非手术治疗既对全身炎症标志物又对血管内皮功能有积极的影响。事实上，高水平的炎症标志物可能对肾功能造成不利影响。这归因于增加肾脏的血浆蛋白滤过率，进一步刺激肾间质成纤维细胞释放纤维化细胞因子导致肾功能恶化。此外，动脉粥样硬化可能加快肾病的进程，作为其机制，包括肾小球硬化所致动脉粥样硬化可能参与其中，系膜细胞和血管平滑肌细胞对炎症和血栓因素也以同样的方式作出反应。因此，牙周非手术治疗可减少炎症并随之改善血管内皮功能，也有可能更有效的影响肾脏的微循环。
综上所述，牙周炎可通过改变血清CRP的浓度，从而对机体产生一定的影响，而且牙周组织破坏越严重，这种影响就有可能愈加明显。同时ESRD和牙周炎的发病率及严重程度有一定的关系。因为牙周炎和ESRD患者血清CRP均升高，CRP可能成为两种疾病相互影响的中介物，在牙周炎和ESRD的相互关系中起着一定作用，其机制还有待于进一步研究。
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（收稿日期：2012-03-19 本文编辑：卫 轲）